インスリン誘導体
本発明は、生理学的ｐＨ値で可溶性であり、長時間にわたる作用プロファイルを有する、新規のヒトインスリン誘導体に関する。また、本発明は、このような誘導体を提供するための方法、それらを含有する薬学的組成物、本発明のインスリン誘導体を使用する糖尿病及び高血糖症を処置する方法、及び糖尿病及び高血糖症の処置におけるこのようなインスリン誘導体の使用に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の式：
【化１】
[上式中：
Ｉｎｓは親インスリン部分であり、Ｑ１-Ｑ２-[ＣＨ２]ｎ-Ｘ１-[ＣＨ２]ｎ-Ｑ３-[ＣＨ２]ｎ-Ｘ２-[ＣＨ２]ｎ-Ｑ４-[ＣＨ２]ｎ-Ｘ３-[ＣＨ２]ｎ-Ｑ５-[ＣＨ２]ｎ-Ｚは置換基であり、ここで、Ｉｎｓは、ＩｎｓのＢ鎖のＮ-末端アミノ酸残基のα-アミノ基、又はＩｎｓのＡ又はＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε-アミノ基と、置換基のＱ１又はＱ２中のＣＯ基との間のアミド結合を介して置換基に結合しており；
各ｎは独立して、０、１、２、３、４、５又は６であり；
Ｑ１は：
・側鎖にカルボン酸を持つアミノ酸、又は無電荷側鎖を持つアミノ酸のアミノ酸アミドであって、そのカルボン酸基と共に、ＩｎｓのＢ鎖のＮ-末端アミノ酸残基のα-アミノ基、又はＩｎｓのＡ又はＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε-アミノ基と共同して、アミド基を形成する残基、又は
・アミド結合を介して結合した２、３又は４の上に特定したα-アミノ酸アミド又はアミノ酸残基からなる鎖であって、アミド結合を介して、ＩｎｓのＢ鎖のＮ-末端アミノ酸残基のα-アミノ基、又はＩｎｓのＡ又はＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε-アミノ基に結合している鎖、又は
・結合、
であり；
Ｑ２は：
・-ＣＯＣＨ(ＣＯＮＨ２)-
・-ＣＯＣＨ２Ｎ(ＣＨ２ＣＯＮＨ２)-
・-ＣＯＣＨ２Ｎ(ＣＨ２ＣＯＮＨ２)ＣＯＣＨ２Ｎ(ＣＨ２ＣＯＮＨ２)
・-ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２)-
・-ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２)-ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２)-
・-ＣＯＣＨ２Ｎ(ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２)-
・-ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ２ＣＯＮＨ２)-
・-ＣＯＣＨ２ＯＣＨ２ＣＯＮＨ-
・-ＣＯ-((ＣＲ５Ｒ６)１−６-ＮＨ-ＣＯ)１−４-；
・-ＣＯ-((ＣＲ５Ｒ６)１−６-ＣＯ-ＮＨ)１−４-で、Ｒ５は独立して、Ｈ、-ＣＨ３、-(ＣＨ２)１−６ＣＨ３又は-ＣＯＮＨ２とすることができ、Ｒ６は独立して、Ｈ、-ＣＨ３、-(ＣＨ２)１−６ＣＨ３とすることができるもの；又は
・結合；
であり；
但し、
−Ｑ１又はＱ２の少なくとも一は結合でなく、
−ｎが０又は１であり、Ｘ１が結合であり、Ｑ３が(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)２-、(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)３-又は(ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)-である場合、Ｑ２は-ＣＯ-(ＣＨ２)２-ＣＯ-ＮＨ-ではなく、
−Ｑ１又はＱ２中のアミンが、残りの置換基と結合を形成するならば、アミンは、カルボニル基を介して残りの置換基に結合していなくてはならず；
Ｑ３、Ｑ４及びＱ５は互いに独立して、
・ｍが６〜３２の範囲の整数である-(ＣＨ２)ｍ-；
・１、２又は３の-ＣＨ=ＣＨ-基、及び鎖中の炭素原子の全数が４〜３２の範囲となるのに十分な数の-ＣＨ２-基を有する二価の炭化水素鎖；
・-ＣＯ-((ＣＲ５Ｒ６)１−６-ＮＨ-ＣＯ)-；
・-(ＣＯ-(ＣＲ５Ｒ６)１−６-ＣＯ-ＮＨ)１−４-で、Ｒ５が独立して、Ｈ、-ＣＨ３、-(ＣＨ２)１−６ＣＨ３又は-ＣＯＮＨ２とすることができ、Ｒ６が独立して、Ｈ、-ＣＨ３、-(ＣＨ２)１−６ＣＨ３とすることができるもの；
・Ａｒがアリーレン又はヘテロアリーレンとすることができ、また-ＣＨ３、-(ＣＨ)１−６-ＣＨ３、-ＣＯＮＲ１Ｒ２又は-ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２からなる群から選択される１又は２の基で置換されていてもよく、ここでＲ１及びＲ２が互いに独立して、Ｈ、-ＣＨ３又は-(ＣＨ)１−６-ＣＨ３とすることができる、-ＣＯ-(ＣＨ２)０−３-Ａｒ-(ＣＨ２)０−３-；
・ｙが１-２０である、(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｙ-；(ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｙ-；(ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｙ-；(ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｙ-又は(ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｙ-；-(ＣＨ２ＯＣＨ２)ｙ-；
・Ｒ１及びＲ２が互いに独立して、Ｈ、-ＣＨ３又は-(ＣＨ)１−６-ＣＨ３とすることができる、-ＣＨ３、-(ＣＨ)１−６-ＣＨ３、-ＣＯＮＲ１Ｒ２又は-ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２からなる群から選択される１又は２の基で置換されていてもよいアリーレン又はヘテロアリーレン；
・Ａｒが上述したものであり、Ｙ１-Ｙ６が互いに独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ=Ｏ、ＳＯ２又は結合とすることができ；ｓ、ｗ、ｔ及びｚが互いに独立して、ｓ、ｗ、ｔ及びｚの合計が４〜３０の範囲となるような、０又は１〜１０の整数であり、ｖ１、ｖ２及びｖ３が互いに独立して、０又は１とすることができ、但し、Ｙ１-Ｙ６は互いに結合しておらず、構造-Ｏ-(ＣＨ２)１-Ｏ-は生じない、次の式：
-(ＣＨ２)ｓ-Ｙ１-(Ａｒ)ｖ１-Ｙ２-(ＣＨ２)ｗ-Ｙ３-(Ａｒ)ｖ２-Ｙ４-(ＣＨ２)ｔ-Ｙ５-(Ａｒ)ｖ３-Ｙ６-(ＣＨ２)ｚ-
の鎖；又は
・結合；
とすることができ、但し、Ｑ３-Ｑ５の少なくとも一は結合ではなく；
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は互いに独立して、
・Ｏ；
・-Ｃ=Ｏ
・結合；
・Ｒ１がＨ、-ＣＨ３又は-(ＣＨ)１−６-ＣＨ３とすることができる、ＮＣＯＲ１；又は
・次の式：
【化２】
(上式中：Ｒは、水素、Ｃ１−３-アルキル、Ｃ２−３-アルケニル又はＣ２−３-アルキニルである)
のものであり；
但し、
−Ｘ１、Ｘ２及びＸ３はＺに結合できず、
−Ｘ１、Ｘ２及びＸ３がＯである場合、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、Ｑ３、Ｑ４及びＱ５中のＯに直接結合せず；及び
Ｚは：
-ＣＯＯＨ；
-ＣＯ-Ａｓｐ；
-ＣＯ-Ｇｌｕ；
-ＣＯ-Ｇｌｙ；
-ＣＯ-Ｓａｒ；
-ＣＨ(ＣＯＯＨ)２；
-Ｎ(ＣＨ２ＣＯＯＨ)２；
-ＳＯ３Ｈ
-ＯＳＯ３Ｈ
-ＯＰＯ３Ｈ２
-ＰＯ３Ｈ２、又は
-テトラゾール-５-イル、又は
-Ｏ-Ｗ１、
であり、
ここでＷ１は、Ｒ３及びＲ４が互いに独立して、Ｈ、-(ＣＨ２)１−６-ＳＯ３Ｈ、又は-(ＣＨ２)１−６-Ｏ-ＰＯ３Ｈ２とすることができる、テトラゾ-５-リル、-ＣＯＯＨ、-ＳＯ３Ｈ、-(ＣＨ２)１−６-ＳＯ３Ｈ、-(ＣＨ２)１−６-Ｏ-ＰＯ３Ｈ２、-ＣＯＮＲ３Ｒ４又は-ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択される１又は２の基で置換されていてもよいアリーレン又はヘテロアリーレンであり；但し、Ｚが-Ｏ-Ｗ１である場合、Ｑ１は存在しなければならない]
を有するインスリン誘導体とその任意のＺｎ２＋錯体。
【請求項２】
Ｑ２が、
・-ＣＯＣＨ(ＣＯＮＨ２)-
・-ＣＯＣＨ２Ｎ(ＣＨ２ＣＯＮＨ２)-
・-ＣＯＣＨ２Ｎ(ＣＨ２ＣＯＮＨ２)ＣＯＣＨ２Ｎ(ＣＨ２ＣＯＮＨ２)
・-ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２)-
・-ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２)-ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２)-
・-ＣＯＣＨ２Ｎ(ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２)-
・-ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ２ＣＯＮＨ２)-
・-ＣＯＣＨ２ＯＣＨ２ＣＯＮＨ-；
・-ＣＯ-((ＣＲ５Ｒ６)１−６-ＮＨ-ＣＯ)１−４-；又は
・-ＣＯ-((ＣＲ５Ｒ６)１−６-ＣＯ-ＮＨ)１−４−で、Ｒ５が独立して、Ｈ、-ＣＨ３、-(ＣＨ２)１−６ＣＨ３又は-ＣＯＮＨ２とすることができ、Ｒ６が独立してＨ、-ＣＨ３、-(ＣＨ２)１−６ＣＨ３とすることができるもの；
からなる群から選択される請求項１に記載のインスリン誘導体。
【請求項３】
Ｑ３が-(ＣＨ２)ｍ-であり、ここで、ｍが６〜３２又は８〜２０の範囲の整数であるか、又はｍが１２、１３、１４、１５又は１６である請求項１又は２に記載のインスリン誘導体。
【請求項４】
Ｑ１、Ｑ４、Ｑ５、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３が結合であり、ｎが０である請求項１から３のいずれか１項に記載のインスリン誘導体。
【請求項５】
Ｑ３、Ｑ４又はＱ５の一つが、(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｙ-；(ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｙ-；(ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｙ-；(ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｙ-又は(ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｙ-；-(ＣＨ２ＯＣＨ２)ｙ-であり、ここでｙが１-２０である請求項１に記載のインスリン誘導体。
【請求項６】
Ｑ３が、
・-ＣＯ-((ＣＲ５Ｒ６)１−６-ＮＨ-ＣＯ)-；
・-(ＣＯ-(ＣＲ５Ｒ６)１−６-ＣＯ-ＮＨ)１−４-で、Ｒ５が独立して、Ｈ、-ＣＨ３、-(ＣＨ２)１−６ＣＨ３又は-ＣＯＮＨ２とすることができ、Ｒ６が独立してＨ、-ＣＨ３、-(ＣＨ２)１−６ＣＨ３とすることができるもの；
・Ａｒがアリーレン又はヘテロアリーレンとすることができ、また-ＣＨ３、-(ＣＨ)１−６-ＣＨ３、-ＣＯＮＲ１Ｒ２又は-ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２からなる群から選択される１又は２の基で置換されていてもよく、ここでＲ１及びＲ２が互いに独立して、Ｈ、-ＣＨ３又は-(ＣＨ)１−６-ＣＨ３とすることができる、-ＣＯ-(ＣＨ２)０−３-Ａｒ-(ＣＨ２)０−３-；又は
・結合；
であり；
Ｑ４が、
・ｍが４〜２２の整数である-(ＣＨ２)ｍ-；
・１、２又は３の-ＣＨ=ＣＨ-基、及び鎖中の炭素原子の全数が４〜２２の範囲となるのに十分な数の-ＣＨ２-基を有する二価の炭化水素鎖；
・Ｒ１及びＲ２が互いに独立して、Ｈ、-ＣＨ３又は-(ＣＨ)１−６-ＣＨ３とすることができる、-ＣＨ３、-(ＣＨ)１−６-ＣＨ３、-ＣＯＮＲ１Ｒ２又は-ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２からなる群から選択される１又は２の基で置換されていてもよいアリーレン又はヘテロアリーレン；
・Ａｒが上述したものであり、Ｙ１-Ｙ６が互いに独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ=Ｏ、ＳＯ２又は結合とすることができ；ｓ、ｗ、ｔ及びｚが互いに独立して、ｓ、ｗ、ｔ及びｚの合計が４〜３０の範囲となるような、０又は１〜１０の整数であり、ｖ１、ｖ２及びｖ３が互いに独立して、０又は１とすることができ、但し、Ｙ１-Ｙ６は互いに結合しておらず、構造-Ｏ-(ＣＨ２)１-Ｏ-は生じない、次の式：
-(ＣＨ２)ｓ-Ｙ１-(Ａｒ)ｖ１-Ｙ２-(ＣＨ２)ｗ-Ｙ３-(Ａｒ)ｖ２-Ｙ４-(ＣＨ２)ｔ-Ｙ５-(Ａｒ)ｖ３-Ｙ６-(ＣＨ２)ｚ-
の鎖；
であり；
Ｘ１が、
・Ｏ；
・-Ｃ=Ｏ
・Ｒ１がＨ、-ＣＨ３又は-(ＣＨ)１−６-ＣＨ３とすることができる、ＮＣＯＲ１；又は
・次の式：
【化３】
(上式中：Ｒは、水素、Ｃ１−３-アルキル、Ｃ２−３-アルケニル又はＣ２−３-アルキニルである)
のものであり；
但し、Ｘ１がＯである場合、Ｘ１はＱ４中のＯに直接結合せず；
Ｘ２、Ｘ３及びＱ５が結合であり；
ｎの全ての値が０であり；及び
Ｚが：
-ＣＯＯＨ；
-ＣＯ-Ａｓｐ；
-ＣＯ-Ｇｌｕ；
-ＣＯ-Ｇｌｙ；
-ＣＯ-Ｓａｒ；
-ＣＨ(ＣＯＯＨ)２；
-Ｎ(ＣＨ２ＣＯＯＨ)２；
-ＳＯ３Ｈ
-ＯＳＯ３Ｈ
-ＯＰＯ３Ｈ２
-ＰＯ３Ｈ２、又は
-テトラゾール-５-イル、又は
-Ｏ-Ｗ１、
であり、
ここでＷ１が、Ｒ３及びＲ４が互いに独立して、Ｈ、-(ＣＨ２)１−６-ＳＯ３Ｈ、又は-(ＣＨ２)１−６-Ｏ-ＰＯ３Ｈ２とすることができる、テトラゾ-５-リル、-ＣＯＯＨ、-ＳＯ３Ｈ、-(ＣＨ２)１−６-ＳＯ３Ｈ、-(ＣＨ２)１−６-Ｏ-ＰＯ３Ｈ２、-ＣＯＮＲ３Ｒ４又は-ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択される１又は２の基で置換されていてもよいアリーレン又はヘテロアリーレンである、請求項１に記載のインスリン誘導体とその任意のＺｎ２＋錯体。
【請求項７】
Ｚが-ＣＯＯＨである請求項１から６のいずれか１項に記載のインスリン誘導体。
【請求項８】
親インスリンがインスリンアナログである請求項１から７のいずれか１項に記載のインスリン誘導体。
【請求項９】
親インスリンが、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、ＧｌｙＡ２１ヒトインスリン、ＧｌｙＡ２１ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、ＧｌｙＡ２１ＡｒｇＢ３１ＡｒｇＢ３２ヒトインスリン、ＬｙｓＢ３ＧｌｕＢ２９ヒトインスリン、ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン及びＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリンからなる群から選択される請求項８に記載のインスリン誘導体。
【請求項１０】
薬学的に許容可能な担体と共に、請求項１から９のいずれか１項に記載のインスリン誘導体の治療的有効量を含有する、治療が必要な患者における糖尿病を治療するための薬学的組成物。
【請求項１１】
インスリン誘導体の６つの分子当たり約１０までの亜鉛原子が薬学的組成物に付加される請求項１０に記載の薬学的組成物の製造方法。
【請求項１２】
請求項１から１０のいずれか１項に記載のインスリン誘導体の治療的有効量を患者に投与することを含む、治療が必要な患者における糖尿病の治療方法。
【請求項１３】
糖尿病の肺処置のための請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
請求項１から９のいずれか１項に記載のインスリン誘導体と、ＡｓｐＢ２８ヒトインスリン；ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン及びＬｙｓＢ３ＧｌｕＢ２９ヒトインスリンからなる群から選択される速効型インスリンアナログの混合物。
【請求項１５】
インスリン誘導体が：
ＮεＢ２９-ω-カルボキシ-ペンタデカノイル-γ-Ｌ-グルタミルアミドｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、
ＮεＢ２９-ω-カルボキシ-ペンタデカノイル-γ-アミノ-ブタノイルｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、
ＮεＢ２９-ω-カルボキシ-テトラデカノイル-γ-Ｌ-グルタミルアミドｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、
ＮεＢ２９-ω-カルボキシ-トリデカノイル-γ-Ｌ-グルタミルアミドｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、
ＮεＢ２９-ω-カルボキシ-ペンタデカノイル-β-アラニルｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、
ＮεＢ２９-ω-カルボキシ-ペンタデカノイル-γ-Ｌ-アスパルチルアミドｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、
ＮεＢ２９-ω-カルボキシ-ペンタデカノイル-ε-アミノヘキサノイルｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、
ＮεＢ２９-ω-カルボキシ-ペンタデカノイル-δ-アミノペンタノイルｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、
ＮεＢ２９-１０-(４-カルボキシフェノキシ)-デカノイル-γ-Ｌ-グルタミルアミドｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、
ＮεＢ２９-４-[１１-(４-カルボキシフェニル)ウンデカノイルアミノ]ブチリルｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、
ＮεＢ２９-(３-(３-{４-[３-(７-カルボキシヘプタノイルアミノ)プロポキシ]ブトキシ}プロピルカルバモイル)-プロピオニル-γ-グルタミルアミド)ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、
ＮεＢ２９-ω-カルボキシ-トリデカノイル-γ-アミノ-ブタノイルｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、
ＮεＢ２９-ω-カルボキシ-ウンデカノイル-γ-アミノ-ブタノイルｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、
ＮεＢ２９-ω-カルボキシ-テトラデカノイル-γ-アミノ-ブタノイルｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、
ＮεＢ２９-{４-[１０-(４-カルボキシ-フェノキシ)-デカノイルアミノ]-ブチリル}ｄｅｓＢ３０インスリン、
ＮεＢ２９-{４-[(１４-カルボキシ-テトラデカノイルアミノ)-メチル]-ベンゾイル}ｄｅｓＢ３０インスリン、
ＮεＢ２９-[１６-(４-カルボキシ-フェノキシ)-ヘキサデカノイル]ｄｅｓＢ３０インスリン、
ＮεＢ２９-{４-[(１５-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ベンゾイル]-ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、及び
ＮεＢ２９-{４-[(１５-カルボキシ-ペンタデカノイルアミノ)-メチル]-ベンゾイル}-ｄｅｓＢ３０インスリン、
からなる群から選択されるインスリン誘導体。
【請求項１】
次の式：
【化１】
[上式中：
Ｉｎｓは親インスリン部分であり、Ｑ１-Ｑ２-[ＣＨ２]ｎ-Ｘ１-[ＣＨ２]ｎ-Ｑ３-[ＣＨ２]ｎ-Ｘ２-[ＣＨ２]ｎ-Ｑ４-[ＣＨ２]ｎ-Ｘ３-[ＣＨ２]ｎ-Ｑ５-[ＣＨ２]ｎ-Ｚは置換基であり、ここで、Ｉｎｓは、ＩｎｓのＢ鎖のＮ-末端アミノ酸残基のα-アミノ基、又はＩｎｓのＡ又はＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε-アミノ基と、置換基のＱ１又はＱ２中のＣＯ基との間のアミド結合を介して置換基に結合しており；
各ｎは独立して、０、１、２、３、４、５又は６であり；
Ｑ１は：
・側鎖にカルボン酸を持つアミノ酸、又は無電荷側鎖を持つアミノ酸のアミノ酸アミドであって、そのカルボン酸基と共に、ＩｎｓのＢ鎖のＮ-末端アミノ酸残基のα-アミノ基、又はＩｎｓのＡ又はＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε-アミノ基と共同して、アミド基を形成する残基、又は
・アミド結合を介して結合した２、３又は４の上に特定したα-アミノ酸アミド又はアミノ酸残基からなる鎖であって、アミド結合を介して、ＩｎｓのＢ鎖のＮ-末端アミノ酸残基のα-アミノ基、又はＩｎｓのＡ又はＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε-アミノ基に結合している鎖、又は
・結合、
であり；
Ｑ２は：
・-ＣＯＣＨ(ＣＯＮＨ２)-
・-ＣＯＣＨ２Ｎ(ＣＨ２ＣＯＮＨ２)-
・-ＣＯＣＨ２Ｎ(ＣＨ２ＣＯＮＨ２)ＣＯＣＨ２Ｎ(ＣＨ２ＣＯＮＨ２)
・-ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２)-
・-ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２)-ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２)-
・-ＣＯＣＨ２Ｎ(ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２)-
・-ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ２ＣＯＮＨ２)-
・-ＣＯＣＨ２ＯＣＨ２ＣＯＮＨ-
・-ＣＯ-((ＣＲ５Ｒ６)１−６-ＮＨ-ＣＯ)１−４-；
・-ＣＯ-((ＣＲ５Ｒ６)１−６-ＣＯ-ＮＨ)１−４-で、Ｒ５は独立して、Ｈ、-ＣＨ３、-(ＣＨ２)１−６ＣＨ３又は-ＣＯＮＨ２とすることができ、Ｒ６は独立して、Ｈ、-ＣＨ３、-(ＣＨ２)１−６ＣＨ３とすることができるもの；又は
・結合；
であり；
但し、
−Ｑ１又はＱ２の少なくとも一は結合でなく、
−ｎが０又は１であり、Ｘ１が結合であり、Ｑ３が(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)２-、(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)３-又は(ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)-である場合、Ｑ２は-ＣＯ-(ＣＨ２)２-ＣＯ-ＮＨ-ではなく、
−Ｑ１又はＱ２中のアミンが、残りの置換基と結合を形成するならば、アミンは、カルボニル基を介して残りの置換基に結合していなくてはならず；
Ｑ３、Ｑ４及びＱ５は互いに独立して、
・ｍが６〜３２の範囲の整数である-(ＣＨ２)ｍ-；
・１、２又は３の-ＣＨ=ＣＨ-基、及び鎖中の炭素原子の全数が４〜３２の範囲となるのに十分な数の-ＣＨ２-基を有する二価の炭化水素鎖；
・-ＣＯ-((ＣＲ５Ｒ６)１−６-ＮＨ-ＣＯ)-；
・-(ＣＯ-(ＣＲ５Ｒ６)１−６-ＣＯ-ＮＨ)１−４-で、Ｒ５が独立して、Ｈ、-ＣＨ３、-(ＣＨ２)１−６ＣＨ３又は-ＣＯＮＨ２とすることができ、Ｒ６が独立して、Ｈ、-ＣＨ３、-(ＣＨ２)１−６ＣＨ３とすることができるもの；
・Ａｒがアリーレン又はヘテロアリーレンとすることができ、また-ＣＨ３、-(ＣＨ)１−６-ＣＨ３、-ＣＯＮＲ１Ｒ２又は-ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２からなる群から選択される１又は２の基で置換されていてもよく、ここでＲ１及びＲ２が互いに独立して、Ｈ、-ＣＨ３又は-(ＣＨ)１−６-ＣＨ３とすることができる、-ＣＯ-(ＣＨ２)０−３-Ａｒ-(ＣＨ２)０−３-；
・ｙが１-２０である、(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｙ-；(ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｙ-；(ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｙ-；(ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｙ-又は(ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｙ-；-(ＣＨ２ＯＣＨ２)ｙ-；
・Ｒ１及びＲ２が互いに独立して、Ｈ、-ＣＨ３又は-(ＣＨ)１−６-ＣＨ３とすることができる、-ＣＨ３、-(ＣＨ)１−６-ＣＨ３、-ＣＯＮＲ１Ｒ２又は-ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２からなる群から選択される１又は２の基で置換されていてもよいアリーレン又はヘテロアリーレン；
・Ａｒが上述したものであり、Ｙ１-Ｙ６が互いに独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ=Ｏ、ＳＯ２又は結合とすることができ；ｓ、ｗ、ｔ及びｚが互いに独立して、ｓ、ｗ、ｔ及びｚの合計が４〜３０の範囲となるような、０又は１〜１０の整数であり、ｖ１、ｖ２及びｖ３が互いに独立して、０又は１とすることができ、但し、Ｙ１-Ｙ６は互いに結合しておらず、構造-Ｏ-(ＣＨ２)１-Ｏ-は生じない、次の式：
-(ＣＨ２)ｓ-Ｙ１-(Ａｒ)ｖ１-Ｙ２-(ＣＨ２)ｗ-Ｙ３-(Ａｒ)ｖ２-Ｙ４-(ＣＨ２)ｔ-Ｙ５-(Ａｒ)ｖ３-Ｙ６-(ＣＨ２)ｚ-
の鎖；又は
・結合；
とすることができ、但し、Ｑ３-Ｑ５の少なくとも一は結合ではなく；
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は互いに独立して、
・Ｏ；
・-Ｃ=Ｏ
・結合；
・Ｒ１がＨ、-ＣＨ３又は-(ＣＨ)１−６-ＣＨ３とすることができる、ＮＣＯＲ１；又は
・次の式：
【化２】
(上式中：Ｒは、水素、Ｃ１−３-アルキル、Ｃ２−３-アルケニル又はＣ２−３-アルキニルである)
のものであり；
但し、
−Ｘ１、Ｘ２及びＸ３はＺに結合できず、
−Ｘ１、Ｘ２及びＸ３がＯである場合、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、Ｑ３、Ｑ４及びＱ５中のＯに直接結合せず；及び
Ｚは：
-ＣＯＯＨ；
-ＣＯ-Ａｓｐ；
-ＣＯ-Ｇｌｕ；
-ＣＯ-Ｇｌｙ；
-ＣＯ-Ｓａｒ；
-ＣＨ(ＣＯＯＨ)２；
-Ｎ(ＣＨ２ＣＯＯＨ)２；
-ＳＯ３Ｈ
-ＯＳＯ３Ｈ
-ＯＰＯ３Ｈ２
-ＰＯ３Ｈ２、又は
-テトラゾール-５-イル、又は
-Ｏ-Ｗ１、
であり、
ここでＷ１は、Ｒ３及びＲ４が互いに独立して、Ｈ、-(ＣＨ２)１−６-ＳＯ３Ｈ、又は-(ＣＨ２)１−６-Ｏ-ＰＯ３Ｈ２とすることができる、テトラゾ-５-リル、-ＣＯＯＨ、-ＳＯ３Ｈ、-(ＣＨ２)１−６-ＳＯ３Ｈ、-(ＣＨ２)１−６-Ｏ-ＰＯ３Ｈ２、-ＣＯＮＲ３Ｒ４又は-ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択される１又は２の基で置換されていてもよいアリーレン又はヘテロアリーレンであり；但し、Ｚが-Ｏ-Ｗ１である場合、Ｑ１は存在しなければならない]
を有するインスリン誘導体とその任意のＺｎ２＋錯体。
【請求項２】
Ｑ２が、
・-ＣＯＣＨ(ＣＯＮＨ２)-
・-ＣＯＣＨ２Ｎ(ＣＨ２ＣＯＮＨ２)-
・-ＣＯＣＨ２Ｎ(ＣＨ２ＣＯＮＨ２)ＣＯＣＨ２Ｎ(ＣＨ２ＣＯＮＨ２)
・-ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２)-
・-ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２)-ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２)-
・-ＣＯＣＨ２Ｎ(ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２)-
・-ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ２ＣＯＮＨ２)-
・-ＣＯＣＨ２ＯＣＨ２ＣＯＮＨ-；
・-ＣＯ-((ＣＲ５Ｒ６)１−６-ＮＨ-ＣＯ)１−４-；又は
・-ＣＯ-((ＣＲ５Ｒ６)１−６-ＣＯ-ＮＨ)１−４−で、Ｒ５が独立して、Ｈ、-ＣＨ３、-(ＣＨ２)１−６ＣＨ３又は-ＣＯＮＨ２とすることができ、Ｒ６が独立してＨ、-ＣＨ３、-(ＣＨ２)１−６ＣＨ３とすることができるもの；
からなる群から選択される請求項１に記載のインスリン誘導体。
【請求項３】
Ｑ３が-(ＣＨ２)ｍ-であり、ここで、ｍが６〜３２又は８〜２０の範囲の整数であるか、又はｍが１２、１３、１４、１５又は１６である請求項１又は２に記載のインスリン誘導体。
【請求項４】
Ｑ１、Ｑ４、Ｑ５、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３が結合であり、ｎが０である請求項１から３のいずれか１項に記載のインスリン誘導体。
【請求項５】
Ｑ３、Ｑ４又はＱ５の一つが、(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｙ-；(ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｙ-；(ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｙ-；(ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｙ-又は(ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｙ-；-(ＣＨ２ＯＣＨ２)ｙ-であり、ここでｙが１-２０である請求項１に記載のインスリン誘導体。
【請求項６】
Ｑ３が、
・-ＣＯ-((ＣＲ５Ｒ６)１−６-ＮＨ-ＣＯ)-；
・-(ＣＯ-(ＣＲ５Ｒ６)１−６-ＣＯ-ＮＨ)１−４-で、Ｒ５が独立して、Ｈ、-ＣＨ３、-(ＣＨ２)１−６ＣＨ３又は-ＣＯＮＨ２とすることができ、Ｒ６が独立してＨ、-ＣＨ３、-(ＣＨ２)１−６ＣＨ３とすることができるもの；
・Ａｒがアリーレン又はヘテロアリーレンとすることができ、また-ＣＨ３、-(ＣＨ)１−６-ＣＨ３、-ＣＯＮＲ１Ｒ２又は-ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２からなる群から選択される１又は２の基で置換されていてもよく、ここでＲ１及びＲ２が互いに独立して、Ｈ、-ＣＨ３又は-(ＣＨ)１−６-ＣＨ３とすることができる、-ＣＯ-(ＣＨ２)０−３-Ａｒ-(ＣＨ２)０−３-；又は
・結合；
であり；
Ｑ４が、
・ｍが４〜２２の整数である-(ＣＨ２)ｍ-；
・１、２又は３の-ＣＨ=ＣＨ-基、及び鎖中の炭素原子の全数が４〜２２の範囲となるのに十分な数の-ＣＨ２-基を有する二価の炭化水素鎖；
・Ｒ１及びＲ２が互いに独立して、Ｈ、-ＣＨ３又は-(ＣＨ)１−６-ＣＨ３とすることができる、-ＣＨ３、-(ＣＨ)１−６-ＣＨ３、-ＣＯＮＲ１Ｒ２又は-ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２からなる群から選択される１又は２の基で置換されていてもよいアリーレン又はヘテロアリーレン；
・Ａｒが上述したものであり、Ｙ１-Ｙ６が互いに独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ=Ｏ、ＳＯ２又は結合とすることができ；ｓ、ｗ、ｔ及びｚが互いに独立して、ｓ、ｗ、ｔ及びｚの合計が４〜３０の範囲となるような、０又は１〜１０の整数であり、ｖ１、ｖ２及びｖ３が互いに独立して、０又は１とすることができ、但し、Ｙ１-Ｙ６は互いに結合しておらず、構造-Ｏ-(ＣＨ２)１-Ｏ-は生じない、次の式：
-(ＣＨ２)ｓ-Ｙ１-(Ａｒ)ｖ１-Ｙ２-(ＣＨ２)ｗ-Ｙ３-(Ａｒ)ｖ２-Ｙ４-(ＣＨ２)ｔ-Ｙ５-(Ａｒ)ｖ３-Ｙ６-(ＣＨ２)ｚ-
の鎖；
であり；
Ｘ１が、
・Ｏ；
・-Ｃ=Ｏ
・Ｒ１がＨ、-ＣＨ３又は-(ＣＨ)１−６-ＣＨ３とすることができる、ＮＣＯＲ１；又は
・次の式：
【化３】
(上式中：Ｒは、水素、Ｃ１−３-アルキル、Ｃ２−３-アルケニル又はＣ２−３-アルキニルである)
のものであり；
但し、Ｘ１がＯである場合、Ｘ１はＱ４中のＯに直接結合せず；
Ｘ２、Ｘ３及びＱ５が結合であり；
ｎの全ての値が０であり；及び
Ｚが：
-ＣＯＯＨ；
-ＣＯ-Ａｓｐ；
-ＣＯ-Ｇｌｕ；
-ＣＯ-Ｇｌｙ；
-ＣＯ-Ｓａｒ；
-ＣＨ(ＣＯＯＨ)２；
-Ｎ(ＣＨ２ＣＯＯＨ)２；
-ＳＯ３Ｈ
-ＯＳＯ３Ｈ
-ＯＰＯ３Ｈ２
-ＰＯ３Ｈ２、又は
-テトラゾール-５-イル、又は
-Ｏ-Ｗ１、
であり、
ここでＷ１が、Ｒ３及びＲ４が互いに独立して、Ｈ、-(ＣＨ２)１−６-ＳＯ３Ｈ、又は-(ＣＨ２)１−６-Ｏ-ＰＯ３Ｈ２とすることができる、テトラゾ-５-リル、-ＣＯＯＨ、-ＳＯ３Ｈ、-(ＣＨ２)１−６-ＳＯ３Ｈ、-(ＣＨ２)１−６-Ｏ-ＰＯ３Ｈ２、-ＣＯＮＲ３Ｒ４又は-ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択される１又は２の基で置換されていてもよいアリーレン又はヘテロアリーレンである、請求項１に記載のインスリン誘導体とその任意のＺｎ２＋錯体。
【請求項７】
Ｚが-ＣＯＯＨである請求項１から６のいずれか１項に記載のインスリン誘導体。
【請求項８】
親インスリンがインスリンアナログである請求項１から７のいずれか１項に記載のインスリン誘導体。
【請求項９】
親インスリンが、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、ＧｌｙＡ２１ヒトインスリン、ＧｌｙＡ２１ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、ＧｌｙＡ２１ＡｒｇＢ３１ＡｒｇＢ３２ヒトインスリン、ＬｙｓＢ３ＧｌｕＢ２９ヒトインスリン、ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン及びＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリンからなる群から選択される請求項８に記載のインスリン誘導体。
【請求項１０】
薬学的に許容可能な担体と共に、請求項１から９のいずれか１項に記載のインスリン誘導体の治療的有効量を含有する、治療が必要な患者における糖尿病を治療するための薬学的組成物。
【請求項１１】
インスリン誘導体の６つの分子当たり約１０までの亜鉛原子が薬学的組成物に付加される請求項１０に記載の薬学的組成物の製造方法。
【請求項１２】
請求項１から１０のいずれか１項に記載のインスリン誘導体の治療的有効量を患者に投与することを含む、治療が必要な患者における糖尿病の治療方法。
【請求項１３】
糖尿病の肺処置のための請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
請求項１から９のいずれか１項に記載のインスリン誘導体と、ＡｓｐＢ２８ヒトインスリン；ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン及びＬｙｓＢ３ＧｌｕＢ２９ヒトインスリンからなる群から選択される速効型インスリンアナログの混合物。
【請求項１５】
インスリン誘導体が：
ＮεＢ２９-ω-カルボキシ-ペンタデカノイル-γ-Ｌ-グルタミルアミドｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、
ＮεＢ２９-ω-カルボキシ-ペンタデカノイル-γ-アミノ-ブタノイルｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、
ＮεＢ２９-ω-カルボキシ-テトラデカノイル-γ-Ｌ-グルタミルアミドｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、
ＮεＢ２９-ω-カルボキシ-トリデカノイル-γ-Ｌ-グルタミルアミドｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、
ＮεＢ２９-ω-カルボキシ-ペンタデカノイル-β-アラニルｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、
ＮεＢ２９-ω-カルボキシ-ペンタデカノイル-γ-Ｌ-アスパルチルアミドｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、
ＮεＢ２９-ω-カルボキシ-ペンタデカノイル-ε-アミノヘキサノイルｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、
ＮεＢ２９-ω-カルボキシ-ペンタデカノイル-δ-アミノペンタノイルｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、
ＮεＢ２９-１０-(４-カルボキシフェノキシ)-デカノイル-γ-Ｌ-グルタミルアミドｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、
ＮεＢ２９-４-[１１-(４-カルボキシフェニル)ウンデカノイルアミノ]ブチリルｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、
ＮεＢ２９-(３-(３-{４-[３-(７-カルボキシヘプタノイルアミノ)プロポキシ]ブトキシ}プロピルカルバモイル)-プロピオニル-γ-グルタミルアミド)ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、
ＮεＢ２９-ω-カルボキシ-トリデカノイル-γ-アミノ-ブタノイルｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、
ＮεＢ２９-ω-カルボキシ-ウンデカノイル-γ-アミノ-ブタノイルｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、
ＮεＢ２９-ω-カルボキシ-テトラデカノイル-γ-アミノ-ブタノイルｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、
ＮεＢ２９-{４-[１０-(４-カルボキシ-フェノキシ)-デカノイルアミノ]-ブチリル}ｄｅｓＢ３０インスリン、
ＮεＢ２９-{４-[(１４-カルボキシ-テトラデカノイルアミノ)-メチル]-ベンゾイル}ｄｅｓＢ３０インスリン、
ＮεＢ２９-[１６-(４-カルボキシ-フェノキシ)-ヘキサデカノイル]ｄｅｓＢ３０インスリン、
ＮεＢ２９-{４-[(１５-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ベンゾイル]-ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、及び
ＮεＢ２９-{４-[(１５-カルボキシ-ペンタデカノイルアミノ)-メチル]-ベンゾイル}-ｄｅｓＢ３０インスリン、
からなる群から選択されるインスリン誘導体。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図２】
【図３】
【図４】
【公表番号】特表２００９−５３６１７９（Ｐ２００９−５３６１７９Ａ）
【公表日】平成２１年１０月８日（２００９．１０．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５０８３７３（Ｐ２００９−５０８３７３）
【出願日】平成１９年５月８日（２００７．５．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０５４４４４
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１２８８１７
【国際公開日】平成１９年１１月１５日（２００７．１１．１５）
【出願人】（５０８２６０３５９）
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１０月８日（２００９．１０．８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年５月８日（２００７．５．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０５４４４４
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１２８８１７
【国際公開日】平成１９年１１月１５日（２００７．１１．１５）
【出願人】（５０８２６０３５９）
【Ｆターム（参考）】
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